Nowoczesne leczenie biologiczne

Przegląd substancji z potencjałem leczniczym dla zaawansowanych

Udowodniono, że poza uszkodzeniem bariery naskórkowej atopowe zapalenie skóry charakteryzuje się nieprawidłową aktywacją układu TH2. Dlatego też stosowanie leków celowanych w tłumienie odpowiedzi TH2 zależnej wydaje się całkowicie uzasadnione.
lek. Anna Maćkowska

Atopowe zapalenie skóry należy do przewlekłych dermatoz spotykanych głównie w populacji pediatrycznej (10-20%), u co piątego dziecka utrzymuje się także w dorosłości. Szacuje się, że u osób dorosłych prewalencja atopowego zapalenia skóry wynosi 2,1-4.9%. U ponad połowy pacjentów obserwuje się także występowanie innych chorób atopowych. Atopowe zapalenie skóry jest pierwszym stopniem w tzw. „marszu atopowym”, w którym występuje także alergia pokarmowa, alergiczny nieżyt nosa, astma oskrzelowa. Wśród najczęściej zgłaszanych objawów wymienia się nasilony świąd oraz występowanie zaczerwienienia, nadmiernej suchości oraz skłonności do nadkażeń bakteryjnych skóry. Duże nasilenie objawów bywa przyczyną obniżenia jakości życia pacjentów, pogorszenia jakości snu, niepokoju, nieobecności w szkole czy pracy co może prowadzić nawet do zaburzeń depresyjnych ^1–3.

Do nowoczesnych leków stosowanych w terapii AZS zaliczamy leczenie biologiczne, a wśród nich między innymi przeciwciała monoklonalne skierowane precyzyjnie przeciwko określonym cytokinom lub ich receptorom oraz antagoniści małych cząstek. Udowodniono, że poza uszkodzeniem bariery naskórkowej atopowe zapalenie skóry charakteryzuje się nieprawidłową aktywacją układu Th2, która wyraża się w podwyższonym poziomie IL-4, IL-13, IL-33, IL-25, TSLP oraz cytokin wydzielanych przez limfocyty Th17, Th22. Dlatego też stosowanie leków celowanych w tłumienie odpowiedzi Th2 zależnej wydaje się całkowicie uzasadnione¹.

Do nowoczesnych leków stosowanych w terapii AZS zaliczamy leczenie biologiczne, a wśród nich między innymi przeciwciała monoklonalne skierowane precyzyjnie przeciwko określonym cytokinom lub ich receptorom oraz antagoniści małych cząstek.

Anty-IL-4

Dupilumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne którego działanie jest ukierunkowane na IL-4Rα. Jego działanie opiera się na hamowaniu odpowiedzi zapalnej zależnej od IL-4 i IL-14 poprzez receptor IL-4Rα. Dupilumab jest zatwierdzony przez FDA oraz EMA do terapii atopowego zapalenia skóry w stopniu umiarkowanym do ciężkiego, u pacjentów, u których dotychczasowe leczenie było nieskuteczne. Liczne randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo – SOLO1, SOLO2, LIBERTY AD CHRONOS, LIBERTY AD CAFE potwierdziły skuteczność dupilumabu w leczeniu AZS. Badanie SOLO1 oraz SOLO2 polegało na podawaniu pacjentom dupilumabu w dawce 300mg co dwa tygodnie przez 16 tygodni⁴. Podobnie dawkowano lek w badaniu LIBERTY AD CHRONOS gdzie dodatkowo chorzy stosowali leki miejscowe – glikokortykosteroidy lub preparaty miejscowych inhibitorów kalcyneuryny^5.

Ocena stopnia zaawansowania choroby odbywała się w 5stopniowej skali oceny przez badacza (Investigator’s Global Assessment, IGA), a chorzy mogli otrzymać od 0 do 4 punktów w zależności od stopnia zaawansowania choroby. W badaniu brali udział pacjenci z najwyższą punktacją w tej skali – 3 oraz 4 punkty. Po zakończeniu leczenia pacjenci z grupy badanej uzyskiwali znacząco częściej wynik w skali IGA 0 lub 1 oraz aż 75% poprawę wskaźnika EASI oceniającą zajętą powierzchnię i nasilenie wyprysku (Eczema Area and Severity Index, EASI). Po zakończeniu terapii u pacjentów obserwowano poprawę jakości życia, stanu zdrowia psychicznego oraz mniejsze nasilenie zaburzeń snu. Nie obserwowano poważnych działań niepożądanych, najczęstszym ze zgłaszanych był odczyn w miejscu podaży leku⁶. Część pacjentów prezentowała także zapalenie spojówek, niewielkie zwiększenie częstości zakażeń górnych dróg oddechowych oraz bóle głowy⁷. Odpowiedź na działanie leku rozwijała się po 4 tygodniach i trwała przez cały roczny okres obserwacji. U około 70% pacjentów obserwowano obniżenie wskaźnika EASI o 75%⁸. W Polsce dupilumab jest dopuszczony do stosowania u dorosłych oraz dzieci powyżej 12 roku życia. U osób dorosłych dawka inicjująca wynosi 600mg, następnie podaje się dawki 300mg co dwa tygodnie. Pacjenci powinni stosować intensywną emolientoterapię, a w razie potrzeby mogą sięgnąć po miejscowe leki z grupy glikokortykosteroidów lub inhibitorów kalcyneuryny. Aktualnie dupilumab jest badany także pod kątem zastosowania w młodszych grupach wiekowych, wśród dzieci w wieku 6-11lat. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą wzięło udział 367 pacjentów, część pacjentów otrzymywała dupilumab w dawce 300mg co 4 tygodnie, część z masą ciała poniżej 30kg w dawce 100mg co dwa tygodnie, z masą ciała powyżej 30kg 200mg co dwa tygodnie, trzecia grupa otrzymywała placebo ⁹. Terapia trwała 16 tygodni, oceniano odsetek dzieci, które osiągnęły IGA 0 lub 1, a także odsetek pacjentów z 75% poprawą w zakresie wskaźnika EASI. Docelowy wskaźnik IGA osiągnęło odpowiednio 32,8%, 29,5% oraz 11,4%. 75%, a 75% procentową redukcję EASI obserwowano u odpowiednio 69,7%, 67,2%, 26,8% dzieci. Opisywane działania niepożądane były porównywalne do tych w populacji osób dorosłych, a do najczęstszych należały ból w miejscu wkłucia oraz zapalenie spojówek. W kolejnych, mniejszych badaniach potwierdzono także skuteczność i bezpieczeństwo zastosowania dupilumabu u dzieci w tej grupie wiekowej ^{10- 11}. Obecnie trwa badanie kliniczne oceniające zastosowanie dupilumabu u dzieci młodszych, w wieku 6 miesięcy – 6 lat, badanie Liberty AD PRESCHOOL (NCT03346434). Wstępne doniesienia wydają się być obiecujące.

Anty- IL-13

Lebrikizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże IL-13. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznych II fazy z użyciem lebrikizumabu udział wzięło 209 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nasileniem AZS, u których zastosowanie miejscowych glikokortykosteroidów było nieskuteczne. Lek był podawany podskórnie w dawce 125mg co 4 tygodnie, obserwacja trwała 12 tygodni. W czasie leczenie w razie potrzeby pacjenci mogli korzystać z miejscowych glikokortykosteroidów. Zastosowanie lebrikizumabu prowadziło do znaczącej poprawy klinicznej, z dobrą tolerancją leku¹² an IL-13 monoclonal antibody, as an add-on to topical corticosteroid (TCS).

Tralokinumab jest przeciwciałem monoklonalnych charakteryzującym się wiązaniem IL-13. W badaniu klinicznym fazy 2b Wollenberga i wsp. wzięło udział 204 dorosłych pacjentów z umiarkowaną oraz ciężką postacią atopowego zapalenia skóry. W czasie terapii dozwolone było także używanie miejscowych glikokortykosteroidów. Po 12 tygodniach terapii pacjenci prezentowali utrzymującą się poprawę w nasileniu AZS z dość dobrym profilem bezpieczeństwa zastosowanego leku¹³.

Anty-IL-31

Nemolizumab jako przeciwciało skierowane przeciwko receptorowi IL-31 wydaje się być obiecujący w ograniczaniu świądu w przebiegu atopowego zapalenia skóry. W badaniu 2 fazy Ruzicka i wsp. z umiarkowaną do ciężkiej postacią AZS wykazano znaczące ograniczenie świądu po 12 tygodniach terapii¹⁴ a humanized antibody against interleukin-31 receptor A, in the treatment of atopic dermatitis. METHODS In this phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled, 12-week trial, we assigned adults with moderate-to-severe atopic dermatitis that was inadequately controlled by topical treatments to receive subcutaneous nemolizumab (at a dose of 0.1 mg, 0.5 mg, or 2.0 mg per kilogram of body weight. W badaniu fazy 2b u 226 pacjentów zastosowano nemolizumab w dawce 10mg, 30mg, 90mg podawany podskórnie co 4 tygodnie przez 24 tygodnie. Obserwowano znaczną poprawę w zakresie zmian skórnych, szczególnie u pacjentów stosujących dawkę 30mg. Profil bezpieczeństwa zastosowanego leku określono jako akceptowalny¹⁵. ”Z kolei w badaniu Kabashima i wsp. opisywano podobny odsetek poprawy w zakresie zmian skórnych w grupie leczonej oraz placebo, jednak w grupie stosującej lek obserwowano znaczące obniżenie nasilenia świądu¹⁶.

Anty-IL-22

Fezakinumab jest przeciwciałem skierowanym przeciwko IL-22. Guttman-Yassky i wsp przeprowadzili badanie kliniczne fazy 2a z udziałem 60 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią atopowego zapalenia skóry niekontrolowanego przez użycie miejscowych glikokortykosteroidów. Terapia trwała 20 tygodni, już w 12 tygodniu leczenia obserwowano poprawę kliniczną z dobrą tolerancją leku oraz długotrwałym utrzymywaniem się efektów ¹⁷.

Anty-IL-33

Etokimab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko IL-33. W niewielkim badaniu wśród 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią atopowego zapalenia skóry jednorazowa dawka etokimabu przyniosła szybką i trwałą odpowiedź kliniczną. Wśród 83% pacjentów obserwowano EASI 50, a 33% z nich osiągnęło EASI75. Ponadto odnotowano obniżenie zmniejszenie liczby eozynofilów w krwi obwodowej w 29 dobie po podaniu leku¹⁸.

Anty TSLP

Tezepelumab jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko limfopoetynie zrębu grasicy (anty- -TSLP, ang. thymic stromal lymphopoietin). TSLP należy do cytokin uwalnianych z uszkodzonych keratynocytów, wobec czego tezepelumab wydaje się być potencjalnym punktem uchwytu w leczeniu atopowego zapalenia skóry. W badaniu fazy 2a prowadzonym przez Simpson i wsp. z udziałem 113 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią atopowego zapalenia skóry zastosowano tezepelumab wraz z miejscowymi glikokortykosteroidami. Lek był stosowany podskórnie w dawce 280mg co dwa tygodnie. EASI50 osiągnęło więcej pacjentów z grupy leczonej niż placebo, jednak wyniki nie były istotne statystycznie¹⁹.

Antagoniści

OX 40 OX40 należy do receptorów kostymulujących znajdujących się na aktywowanych limfocytach T. KHK4083 oraz GBR830 należą do ludzkich przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko OX40. W badaniu 1 fazy oceniono farmakokinetykę oraz działanie KHK4083 u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią atopowego zapalenia skóry. Lek był podawany dożylnie w dawce 10mg/kg trzykrotnie przez kolejne okresy dwutygodniowe. Po 22 tygodniach obserwowano poprawę w zaawansowaniu zmian skórnych oraz dobry profil bezpieczeństwa leku²⁰. GBR830 był stosowany wśród pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nasileniem atopowego zapalenia skóry. Lek był zastosowany dwukrotnie w odstępie 4 tygodniowym. Uzyskane wyniki badania wskazują na skuteczność i potencjalne zastosowanie kliniczne tego leku. Aktualnie trwa trzecia faza badań nad tymi lekami.

Inhibitory JAK-STAT

Wśród leków intensywnie badanych w kontekście leczenia topowego zapalenia skóry znajdują się także inhibitory JAK-STAT. Leki te charakteryzują się mniejszą selektywnością działania w przeciwieństwie do przeciwciał monoklonalnych. Działanie inhibitorów JAK-STAT polega na blokadzie aktywacji kinaz janusowych, translokacji sygnału do jądra komórkowego i w efekcie hamowaniu transkrypcji wielu cytokin prozapalnych. Inhibitory JAK-STAT występują w formie do zastosowania miejscowego albo w formie tabletek.

Gooderham i wsp. Przeprowadzili randomizowane, kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą wśród 267 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nasileniem atopowego zapalenia skóry z użyciem abrocitinibu. Po 12 tygodniach podawania leku raz dziennie w formie doustnej obserwowano dużą skuteczność leczenia oraz jego dobrą tolerancję²¹. W badaniu JADE – 3 fazy udział wzięło 387 pacjentów w wieku powyżej 12 lat z umiarkowanym do ciężkiego nasileniem atopowego zapalenia skóry. Pacjenci przyjmowali lek doustny raz dziennie w dawce 100 lub 200mg. Po 12 tygodniach terapii wykazano istotnie działanie na poziomie EASI75 dla obu dawek leku z dobrą tolerancją leczenia ²².

Baricitinib należy do selektywnych inhibitorów JAK1 oraz JAK2. W badaniu fazy 2 prowadzonych wśród 124 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią atopowego zapalenia skóry. Lek był podawany doustnie w dawce 2mg oraz 4mg z jednoczesnym stosowaniem miejscowych glikokortykosteroidów według potrzeb. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano znaczące zmniejszenie nasilenia objawów klinicznych oraz poprawę jakości życia pacjentów. Ustępowanie objawów, w tym świądu obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia dawką 4mg. Profil bezpieczeństwa zastosowanego leczenia był zadawalający²³. W badaniu 3 fazy Simpson i wsp. z dużą liczbą pacjentów stosowano baricytinib w dawkach 1mg, 2mg, 4mg raz dziennie przez 16 tygodni. Obserwowano szybkie zmniejszenie dolegliwości skórnych oraz znaczne ograniczenie zgłaszanego przez pacjentów nasilenia świądu ²⁴.

Upadacitinib należy do selektywnych inhibitorów JAK1. W badaniu klinicznym fazy 2b z umiarkowanym do ciężkiego nasileniem atopowego zapalenia skóry obserwowano istotne zmniejszenie nasilenia świądu od 2 dnia terapii²⁵ . Guttmann-Jasky i wsp. przeprowadziła badanie fazy 2b z użyciem upadacytynibu w formie doustnej w dawce 7,5mg, 15mg, 30mg stosowanej przez 16 tygodni. Opisano dobrą odpowiedź kliniczną na zastosowane leczenie, z największym odsetkiem poprawy w grupie przyjmującej dawkę 30mg ²⁶.

Tofacitinib należy do nieselektywnych inhibitorów JAK 1/3. W badaniu Levy i wsp. podawano lek doustnie 6 pacjentom z umiarkowanym do ciężkiego nasileniem atopowego zapalenia skóry. Uzyskano znaczną redukcję objawów mierzoną w skali SCORAD, nie obserwowano istotnych działań niepożądanych²⁷ Bissonnette i wsp. przeprowadzili badanie kliniczne 2 fazy z użyciem tofacitinibu w formie 2% maści. W próbie wzięło udział 69 pacjentów z umiarkowaną do łagodnej formą atopowego zapalenia skóry. Po 4 tygodniach stosowania leku miejscowo obserwowano znacznie większą skuteczność w grupie badanej w porównaniu do placebo. Ponadto już w 2 dniu terapii pacjenci odczuwali zmniejszenie nasilenia świądu²⁸.

Podsumowanie

Leczenie biologiczne ukierunkowane na konkretne punkty uchwytu w etiopatogenezie atopowego zapalenia skóry wydaje się być przyszłością leczenia tej jednostki chorobowej. Przedstawione powyżej nowe opcje terapeutyczne są niezwykle obiecujące. Niestety, wciąż brakuje dużych badań potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowanego leczenia. Wśród przedstawionych leków jedynie dupilumab jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów powyżej 6 roku życia, a jego włączenie powinno być rozważone wobec nieskuteczności dotychczasowego leczenia.

 

---

 

Piśmiennictwo

1. N. Puar, R. Chovatiya, and A. S. Paller, “New treatments in atopic dermatitis,” Ann. Allergy, Asthma Immunol., vol. 126, no. 1, pp. 21–31, 2021.

2. R. J. Nowicki et al., “Biological drugs in the treatment of atopic dermatitis – Current recommendations of the Polish Dermatological Society, the Polish Society of Allergology, the Polish Pediatric Society and the Polish Society of Family Medicine,” Postep. Dermatologii i Alergol., vol. 37, no. 5, pp. 617–624, 2020.

3. J. Wu and E. Guttman-Yassky, “Efficacy of biologics in atopic dermatitis,” Expert Opin. Biol. Ther., vol. 20, no. 5, pp. 525–538, 2020.

4. M. Mennini, L. Dahdah, and A. Fiocchi, “Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis,” New England Journal of Medicine, vol. 376, no.11. Massachussetts Medical Society, p. 1090, 16-Mar-2017.

5. A. Blauvelt et al., “Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial,” Lancet, vol. 389, no. 10086, pp. 2287–2303, Jun. 2017.

6. Z. Ou, C. Chen, A. Chen, Y. Yang, and W. Zhou, “Adverse events of Dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: A meta- analysis,” Int. Immunopharmacol., vol. 54, pp. 303–310, Jan. 2018.

7. A. Wollenberg, L. Ariens, S. Thurau, C. van Luijk, M. Seegräber, and M. de Bruin-Weller, “Conjunctivitis occurring in atopic dermatitis patients treated with dupilumab–clinical characteristics and treatment,” J. Allergy Clin. Immunol. Pract., vol. 6, no. 5, pp. 1778-1780.e1, Sep. 2018.

8. F. P. Wang, X. J. Tang, C. Q. Wei, L. R. Xu, H. Mao, and F. M. Luo, “Dupilumab treatment in moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis,” J. Dermatol. Sci., vol. 90, no. 2, pp. 190–198, May 2018.

9. A. S. Paller et al., “Efficacy and safety of dupilumab with concomitant topical corticosteroids in children 6 to 11 years old with severe atopic dermatitis: A randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 trial,” J. Am. Acad. Dermatol., vol. 83, no. 5, Nov. 2020.

10. S. Igelman et al., “Off-label use of dupilumab for pediatric patients with atopic dermatitis: A multicenter retrospective review,” J. Am. Acad. Dermatol., vol. 82, no. 2, pp. 407–411, Feb. 2020.

11. A. D. Treister and P. A. Lio, “Long-term off-label dupilumab in pediatric atopic dermatitis: A case series,” Pediatr. Dermatol., vol. 36, no. 1, pp. 85–88, Jan. 2019.

12. E. L. Simpson et al., “Efficacy and safety of lebrikizumab (an anti- IL-13 monoclonal antibody) in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical corticosteroids: A randomized, placebo-controlled phase II trial (TREBLE),” J. Am. Acad. Dermatol., vol. 78, no. 5, pp. 863-871.e11, May 2018.

13. A. Wollenberg et al., “Treatment of atopic dermatitis with tralokinumab, an anti–IL-13 mAb,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 143, no. 1, pp. 135–141, Jan. 2019.

14. T. Ruzicka et al., “Anti–Interleukin-31 Receptor A Antibody for Atopic Dermatitis,” N. Engl. J. Med., vol. 376, no. 9, pp. 826–835, Mar. 2017.

15. J. I. Silverberg et al., “Phase 2B randomized study of nemolizumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis and severe pruritus,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 145, no. 1, pp. 173–182, Jan. 2020.

16. K. Kabashima et al., “Nemolizumab in patients with moderate- to-severe atopic dermatitis: Randomized, phase II, long-term extension study,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 142, no. 4, pp. 1121-1130. e7, Oct. 2018.

17. E. Guttman-Yassky et al., “Efficacy and safety of fezakinumab (an IL-22 monoclonal antibody) in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by conventional treatments: A randomized, double-blind, phase 2a trial,” J. Am. Acad. Dermatol., vol. 78, no. 5, pp. 872-881.e6, May 2018.

18. Y. L. Chen et al., “Proof-of-concept clinical trial of etokimab shows a key role for IL-33 in atopic dermatitis pathogenesis,” Sci. Transl. Med., vol. 11, no. 515, Oct. 2019.

19. E. L. Simpson et al., “Tezepelumab, an anti–thymic stromal lymphopoietin monoclonal antibody, in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis: A randomized phase 2a clinical trial,” J. Am. Acad. Dermatol., vol. 80, no. 4, pp. 1013–1021, Apr. 2019.

20. H. Nakagawa et al., “Safety, tolerability and efficacy of repeated intravenous infusions of KHK4083, a fully human anti-OX40 monoclonal antibody, in Japanese patients with moderate to severe atopic dermatitis,” J. Dermatol. Sci., vol. 99, no. 2, pp. 82–89, Aug. 2020.

21. M. J. Gooderham et al., “Efficacy and Safety of Oral Janus Kinase 1 Inhibitor Abrocitinib for Patients with Atopic Dermatitis: A Phase 2 Randomized Clinical Trial,” JAMA Dermatology, vol. 155, no. 12, pp. 1371–1379, Dec. 2019.

22. E. L. Simpson et al., “Efficacy and safety of abrocitinib in adults and adolescents with moderate-to-severe atopic dermatitis (JADE MONO- 1): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial,” Lancet, vol. 396, no. 10246, pp. 255–266, Jul. 2020.

23. E. Guttman-Yassky et al., “Baricitinib in adult patients with moderate- to-severe atopic dermatitis: A phase 2 parallel, double-blinded, randomized placebo-controlled multiple-dose study,” J. Am. Acad. Dermatol., vol. 80, no. 4, pp. 913-921.e9, Apr. 2019.

24. E. L. Simpson et al., “Baricitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis and inadequate response to topical corticosteroids: results from two randomized monotherapy phase III trials,” Br. J. Dermatol., vol. 183, no. 2, pp. 242–255, Aug. 2020.

25. L. Beck et al., “Upadacitinib effect on pruritus in moderate-to-severe atopic dermatitis; from a phase 2b randomized, placebo-controlled trial,” Ann. Allergy, Asthma Immunol., vol. 121, no. 5, p. S21, Nov. 2018.

26. E. Guttman-Yassky et al., “Upadacitinib in adults with moderate to severe atopic dermatitis: 16-week results from a randomized, placebo- controlled trial,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 145, no. 3, pp. 877– 884, Mar. 2020.

27. L. L. Levy, J. Urban, and B. A. King, “Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with the oral Janus kinase inhibitor tofacitinib citrate,” J. Am. Acad. Dermatol., vol. 73, no. 3, pp. 395–399, Sep. 2015.