Nowe możliwości terapeutyczne w AZS

Leki biologiczne są jednym z przełomowych odkryć w medycynie w ostatnich latach i mają duże znaczenie w leczeniu atopowego zapalenia skóry.
Joanna Jamroz-Brzeska

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest zapalną chorobą skóry, która występuje coraz częściej szczególnie u osób młodych i dzieci. Szacuje się, że na atopowe zapalenie skóry choruje ok 2-5% dorosłych [1] i ok 10-20% dzieci [2]. Leczenie pacjentów cierpiących na łagodną lub umiarkowaną chorobę obejmuje stosowanie emolientów i miejscowych glikokortykoidów lub miejscowych inhibitorów kalcyneuryny. Pacjenci z przewlekłym i ciężkim atopowym zapaleniem skóry, u których miejscowe leczenie jest zwykle niewystarczające, wymagają stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych. Ich stosowanie jest często ograniczane ze względu na toksyczność i ryzyko poważnych działań niepożądanych.

W ostatnich latach znacząco wzrosła liczba leków nowego typu – tzw. leków biologicznych. Są one pomocne w terapii wielu schorzeń autoimmunologicznych, jak również w leczeniu chorób związanych z alergiami, nowotworami czy zakażeniami. Leki biologiczne w istotnym stopniu poprawiły rokowania i jakość życia chorych na przewlekłe choroby zapalne.

Leki biologiczne są jednym z przełomowych odkryć w medycynie w ostatnich latach i mają duże znaczenie w leczeniu atopowego zapalenia skóry.

Czym są leki biologiczne i czym różnią się od innych leków?

Większość leków to tzw. leki chemiczne produkowane w procesie syntezy chemicznej określonych związków. Można je jednoznacznie zdefiniować określonym wzorem chemicznym.

Leki biologiczne to duże, złożone struktury, np. białka czy przeciwciała monoklonalne produkowane z wykorzystaniem inżynierii genetycznej. Mają one znacznie wyższy stopień złożoności strukturalnej od leków chemicznych. Także ich produkcja jest bardziej skomplikowana – powstają w wieloetapowym procesie z wykorzystaniem żywych komórek bakteryjnych lub zwierzęcych, uzyskiwanych ze źródeł biologicznych. Jest to bardzo wrażliwy proces technologiczny, w którym nawet najmniejsze odstępstwa od idealnych procedur mogą wpływać na bezpieczeństwo i skuteczność działania danego leku. Producenci leków biologicznych ściśle kontrolują całą procedurę powstawania leku dbając o stałe, niezmienne warunki produkcji, dostawców oprzyrządowania, metody oczyszczania czy zmienność temperatury i wilgotności. Wszystkie te czynniki wpływają niestety na wysokie ceny tych leków, które dodatkowo nie mają tańszych odpowiedników.

Leki biologiczne są różnorodne i albo naśladują cząsteczki naturalnie występujące w organizmie człowieka – np. białka lub cytokiny, albo też wpływają na różne, często bardzo skomplikowane, mechanizmy immunologiczne stanowiące przyczynę choroby. Z tego względu w wielu przypadkach, w których leki chemiczne nie powodują poprawy stanu chorego, leki biologiczne są skuteczne i mogą przynieść istotną poprawę stanu pacjenta.

Leki biologiczne to duże, złożone struktury, np. białka czy przeciwciała monoklonalne produkowane z wykorzystaniem inżynierii genetycznej.

Co to jest badanie kliniczne?

Każdy nowy lek przechodzi badania kliniczne, w toku których sprawdzana jest jego skuteczność, bezpieczeństwo, określana optymalna dawka, czas wchłaniania czy działania niepożądane. Występują 4 fazy badań klinicznych, przy czym zazwyczaj w każdej kolejnej fazie bierze udział coraz większa liczba uczestników. Badanie jest randomizowane, zaślepione, kontrolowane placebo. Oznacza to, że pacjenci przydzielani są do danej grupy losowo [randomizowane], ponadto ani pacjenci ani lekarze nie wiedzą czy pacjent otrzymuje lek czy placebo (czyli preparat bez właściwości leczniczych) [zaślepione]. W pierwszej fazie zazwyczaj lek podawany jest osobom zdrowym W fazie tej sprawdza się czy lek nie budzi istotnych wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa. W II fazie zazwyczaj uczestniczą pacjenci, którzy chorują na daną chorobę. W III fazie znacząco zwiększa się liczbę uczestników. Ta faza trwa często wiele lat. Po III fazie może nastąpić rejestracja leku, czyli tl. A IV faza następuje po wprowadzeniu leku na rynek. Procedura wprowadzenia nowego leku na rynek jest długotrwała i bardzo droga.

Jakie leki biologiczne dostępne są w terapii atopowego zapalenia skóry?

Pierwszym zarejestrowanym lekiem biologicznym dostępnym w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego AZS jest dupilumab. Jest to przeciwciało monoklonalne o działaniu antagonistycznym do interleukiny 4 oraz 13, które stanowią czynniki odpowiedzialne za utrzymujące się zapalenie powodujące AZS. Dupilumab jest dostępny w postaci ampułkostrzykawek i może być samodzielnie wstrzykiwany podskórnie przez pacjenta co dwa tygodnie po początkowej dawce nasycającej. Efekty stosowania dupilumabu przebadano w ponad 30 badaniach klinicznych u ponad 7000 pacjentów w wieku powyżej 12 roku życia. U pacjentów stosujących ten lek zaobserwowano zmniejszenie zaburzeń snu i poprawę jakości życia oraz dobrą tolerancję leku [3,4,5]. Podczas stosowania dupilumabu sporadycznie występowały działania niepożądane, takie jak odczyny w miejscu wstrzyknięcia, objawy oczne (zaczerwienienie, obrzęk i świąd spojówek), ból gardła oraz zmiany opryszczkowe warg i jamy ustnej.

Ponadto w Polsce i na świecie trwają badania kliniczne nad wieloma nowymi lekami biologicznymi stosowanymi w łagodnym, umiarkowanym i ciężkim AZS. Należą do nich miedzy innymi antagoniści fosfodiesterazy 4 (PDE4) czy inhibitorów kinaz białkowych JAK. Niektóre z tych leków stosowane są miejscowo, inne ogólnie. Większość ma stopień zaawansowania badań klinicznych między 2 a 4 fazą. [6,7,8,9]. Wyniki badań są obiecujące i czekamy na rejestrację nowych leków, które mogą pomóc wielu pacjentom.

W Polsce i na świecie trwają badania kliniczne nad wieloma nowymi lekami biologicznymi stosowanymi w łagodnym, umiarkowanym i ciężkim AZS.

Wysokie koszty dostępu do terapii lekami biologicznymi i problemy refundacyjne to nie jedyne problemy, które towarzyszą ich stosowaniu. Problemem wpływającym na bezpieczeństwo stosowania leku biologicznego jest immunogenność, czyli wywołanie w organizmie pacjenta reakcji ze strony układu odpornościowego (immunologicznego. Mogą one objawiać się między innymi zwiększonym ryzykiem wystąpienia infekcji [10]. Zgodnie z klasyfikacją Pichlera wyróżnia się 5 podstawowych typów mechanizmów immunologicznych działań niepożądanych leków biologicznych. Reakcje te zależne są od złożonych mechanizmów immunologicznych. Część tych objawów powstaje w przeciągu kilku minut od podania leku, inne rozwijają się z opóźnieniem, niekiedy na przestrzeni dni. Objawy spotykane po podaniu leków biologicznych są zróżnicowane w zależności od leku i mechanizmu działania, spotykamy pokrzywki w mechanizmie IgE zależnym, osutki plamisto – grudkowe w mechanizmie komórkowym, reakcje obrzękowe.

Większości efektów ubocznych terapii biologicznych można uniknąć poprzez prawidłową kwalifikację pacjentów do badania. Dlatego każde badanie kliniczne ma bardzo ściśle określone kryteria włączenia do badania i przerwania badania. Do większości nie są włączane kobiety w ciąży i karmiące piersią. Co więcej, najczęściej pacjent ma możliwość wycofania się z badania na każdym jego etapie.

Podsumowanie

Przyszłością terapii w wielu ciężkich postaciach chorób zapalnych w tym AZS, wydaje się być medycyna personalizowana, czyli dostosowana do ściśle określonego podtypu choroby u danego pacjenta.

Na podstawie dokładnej kwalifikacji chorego do konkretnego podtypu choroby, możliwa będzie dalsza kwalifikacja pacjentów do odpowiednich grup terapeutycznych i wdrożenie skutecznego leczenia celowanego, często biologicznego.

Pomimo trudności refundacyjnych i ograniczeń określonych polską charakterystyką produktów leczniczych i programów lekowych, wielu pacjentów odniosło już istotne korzyści z leczenia lekami biologicznymi. Na razie dotyczy to głównie osób leczonych z powodu innych chorób zapalnych, np. astmy oskrzelowej czy reumatoidalnego zapalenia stawów. Wszystko wskazuje na to, że dalszy rozwój tej dziedziny medycyny oraz farmakologii zmniejszy liczbę chorych, w przypadku których obecna medycyna jest bezradna.

 

Słowniczek:

Cytokiny – cząsteczki w organizmie które pośredniczą w reakcjach między komórkami.

Interleukiny – grupa cząsteczek odgrywających rolę w przekazywaniu sygnałów między komórkami układu immunologicznego.

Przeciwciało – element układu immunologicznego wydzielany przez komórki plazmatyczne, mający zdolność rozpoznawania antygenów.

Antygen – substancja obca dla organizmu powodująca wytworzenie swoistej odpowiedzi immunologicznej, np. pod postacią przeciwciał.

Przeciwciała monoklonalne – zbiór przeciwciał nakierowanych na określony antygen.

 

 

Joanna Jamroz-Brzeska
Jestem absolwentką Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Jestem doktorantką w Katedrze Immunologii Klinicznej i Alergii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi oraz lekarzem w Klinice Immunologii i Alergii Centralnego Szpitala Klinicznego w Łodzi. Zajmuję się diagnostyką i leczeniem chorób alergicznych u dzieci i dorosłych. Specjalizuję się w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, astmy oskrzelowej, alergii pokarmowych oraz atopowego zapalenia skóry. Prowadzę prace badawcze dotyczące procesów starzenia układu oddechowego u pacjentów chorych na astmę oskrzelową celem określenia patogenezy tej choroby. Jestem członkiem Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI), Polskiego Towarzystwa Alergologicznego i Stowarzyszenia Pomocy Chorym na Astmę i Choroby Alergiczne.

 

---

 

Bibliografia:

1. Silverberg JI, Hanifin JM. Adult eczema prevalence and associations with asthma and other health and demographic factors: a US population-based study. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(5):1132–1138.

2.Odhiambo JA, Williams HC, Clayton TO, et al. Global variations in prevalence of eczema symptoms in children from ISAAC phase three. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(6):1251–1258

3. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32: 850-78.

4. Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Longterm management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo- controlled, phase 3 trial. Lancet (London, England) 2017; 389: 2287-303.

5. de Bruin-Weller M, Thaci D, Smith CH, et al. Dupilumab with concomitant topical corticosteroid treatment in adults with atopic dermatitis with an inadequate response or intolerance to ciclosporin A or when this treatment is medically inadvisable: a placebo- controlled, randomized phase III clinical trial (LIBERTY AD CAFE). Br J Dermatol 2018; 178: 1083-101

6. Zhong CS, Elmariah SB. Novel therapies in the treatment of atopic dermatitis. Semin Cutan Med Surg 2018; 37: 190-97.

7. Hon KL, Leung AKC, Leung TNH, et al. Investigational drugs for atopic dermatitis. Expert Opin Investig Drugs 2018; 27: 637- 47.

8. Chiricozzi A, Peroni D, Girolomoni G. Testing biologics and intracellular signaling inhibitors on pediatric atopic dermatitis: a stairway to modern therapeutic approaches. Expert Opin Investig Drugs 2018; 27: 699-707.

9. Edwards T, Patel NU, Blake A, et al. Insights into future therapeutics for atopic dermatitis. Expert Opin Pharm 2018; 19: 265-78.

10. Marta Skoczyńska, Piotr Wiland Mechanizmy immunologiczne odpowiedzialne za działania niepożądane leków biologicznych Alergia Astma Immunologia 2018, 23 (1): 14-23

 

Atopowe zapalenie skóry?

Centrum Medyczne Synexus prowadzi konsultacje dermatologiczne dla dzieci (w wieku 12 – 18 lat) i dorosłych z Atopowym Zapaleniem Skóry. Osoby, które szukają nowych rozwiązań terapeutycznych w ramach badań klinicznych dla siebie lub swoich dzieci mogą kontaktować się z naszą infolinią:

tel. 22 223 17 21

Konsultacje i badania prowadzone są w miastach: AZS u dzieci: Gdynia, Katowice, Wrocław, Poznań, Kraków AZS u dorosłych: Gdańsk, Katowice, Poznań, Wrocław