Mikrobiom skóry i jelit
Zaburzenia mikrobiomu jelit i skóry i ich związek z przebiegiem AZS
Dr Bartosz Pawlikowski-Medevac Klinika Pawlikowski
Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest częstą prze topowe zapalenie skóry (AZS) jest częstą przewlekłą chorobą zapalną skóry, dotykającą ~ 10-20% populacji ogólnej. AZS charakteryzuje się zaburzeniami funkcji bariery naskórkowej Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest częstą przewlekłą chorobą zapalną skóry, dotykającą ~ 10-20% populacji ogólnej. AZS charakteryzuje się zaburzeniami funkcji bariery naskórkowej i nadreaktywną odpowiedzią immunologiczną. Ostatnia analiza szczegółowa zmian mikrobiomu w skórze i jelitach sugeruje związek pomiędzy zaburzeniami mikrobiologicznymi skóry i jelit, a przebiegiem choroby. Nasilenie choroby związane jest z kolonizacją Staphylococcus aureus na skórze i znaczną utratą różnorodności biologicznej w obrębie mikrobiomu skóry.
Eksoproteiny i superantygeny gronkowców wywołują reakcje zapalne u gospodarza. Mikrobiologia skóry obejmuje powierzchnię warstwy rogowej, na którą wpływ mają czynniki środowiskowe, takie jak narażenie na zarazki i nieodpowiednia higiena skóry. Dostępne dowody wskazują na związek pomiędzy utratą bariery naskórkowej, a zaburzeniami mikrobiologicznymi skóry w AZS. W przeciwieństwie do mikrobiomu skóry, mikrobiom jelit wydaje się stabilizować po urodzeniu dziecka. Istnieje również znaczny wpływ dziedziczenia jelitowego mikro biomu. Udział poszczególnych szczepów bakterii oraz ich liczba różnią się znacznie pomiędzy różnymi częściami przewodu pokarmowego. Wczesna kolonizacja bakteryjna jelit może być krytycznym etapem w zapobieganiu dalszemu rozwojowi AZS. Zapobieganie miejscowemu leczeniu skóry pomaga rozwijać prawidłowy neo-mikrobiom. Probiotyki, prebiotyki i synbiotyki zostały zbadane w celu leczenia AZS, ale potrzebne są dalsze badania. Obecnie badane są sposoby leczenia, które mają na celu normalizację mikroorganizmów jelitowych w AZS.
Całość zaburzeń składa się na charakter AZS nasilenie zmian, wiek rozpoczęcia choroby, rokowanie na przyszłość, przebieg choroby i częstotliwość zaostrzeń oraz poziom nasilenia świądu.
Mikrobiom skóry
Na skórze i błonach śluzowych (jelita, drogi oddechowe) żyje niezliczona ilość bakterii. Mikrobiom (mikrobiota), tj. bakterie, wirusy i grzyby, żyjące na ludzkim ciele i wewnątrz niego predysponują zarówno do chorób jak i zdrowego funkcjonowania. Mikrobiologia każdego człowieka jest indywidualna i zmienia się wraz z wiekiem. Przepływ informacji między mikrobiomem, a gospodarzem jest realizowany poprzez wydzielanie metabolitów z mikroorganizmów i skanowanie ich przez ludzki układ odpornościowy w celu uzyskania informacji o stanie metabolicznym i kolonizacji.
W ten sposób cząsteczki pochodzące z bakterii, takie jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, mogą wpływać na szlaki ludzkich reakcji biochemicznych w obrębie materiału genetycznego każdej komórki, czyli wpływać na nasilenie i przebieg choroby oraz rokowanie na przyszłość.
AZS jest przewlekłą chorobą zapalną skóry, dotykającą ~ 20% dzieci. U 95% przypadków początkowe objawy AZS występują w ciągu pierwszych 5 lat życia. Około jedna czwarta tych dzieci nadal ma AZS w okresie dorosłości.
W wieku przedszkolnym 30% dzieci z AZS cierpi na alergie pokarmowe (jaja, mleko krowie, orzeszki ziemne). U osób z umiarkowanym do ciężkiego AZS występuje 50% ryzyko rozwoju astmy i 75% ryzyko rozwoju alergicznego nieżytu nosa.
Diagnostyka AZS jest dokonywana wyłącznie na podstawie klinicznych kryteriów, obserwację po urodzeniu najczęściej prowadzą rodzice i ustalają z lekarzem specjalistą czy są przesłanki do stwierdzenia AZS. Jeśli tak lekarz wdraża postępowanie diagnostyczne, a potem leczenie. Należy mieć na uwadze, że diagnostyka jest często powtarzana w celu doprecyzowania alergenów zaostrzających AZS, a leczenie wielokrotnie modyfikowane ze względu na zmienność nasi lenia objawów choroby, wiek dziecka i ewentualne choroby towarzyszące.
Czynniki genetyczne i epigenetyczne modulują AZS. Czynniki środowiskowe, takie jak (okołoporodowe) narażenie na alergeny wewnątrz i zewnątrzpochodne oraz zanieczyszczenia środowiska, odżywianie i mikrobiom są uważane za wpływające na przejaw i ciężkość AZS. Czynniki środowiskowe regulują ekspresję genów odpowiedzialnych za AZS i dziedziczonych po przodkach. Wśród czynników genetycznych najczęstszym czynnikiem ryzyka dla AZS jest mutacja genu filagryny (FLG). Ponadto geny w szlakach przekazywania sygnału limfocytów T typu 2 (Th2) stanowią drugi ważny czynnik ryzyka genetycznego dla AZS. Badania dotyczące genów wykazały ponad 30 punktów, których ekspresja ma bezpośredni wpływ na funkcję bariery naskórkowej i odpowiedzi immunologicznej. Ponad to ważnym elementem jest też dodatkowa, nadmierna aktywność limfocytów Th17.
Całość zaburzeń składa się na charakter AZS, nasilenie zmian, wiek rozpoczęcia choroby, rokowanie na przyszłość, przebieg choroby i częstotliwość zaostrzeń oraz poziom nasilenia świądu.
Flora bakteryjna skóry pozostaje pod wpływem czynników powierzchniowych i wewnętrznych i jest poddawana działaniu czynników zewnętrznych takich jak odzież, higiena, zabiegi miejscowe i produkty do pielęgnacji skóry. Istnieją różnice między płciami w mikro biomach skóry. Mikrobiomy skóry różnią się między dziećmi a dorosłymi. Bakterie nie są jednorodnie rozmieszczone na skórze. Istnieje powierzchowny i głębszy rezerwuar bakterii w ludzkiej warstwie rogowej. Po uszkodzeniu neo-mikrobiom wytwarza się z głębszego rezerwuaru, który można uznać za domowy mikrobom. Ponadto, bakterie są konsekwentnie wykrywalne także w głębszych warstwach skóry, takich jak skóra właściwa i tkanka pod skórna. Właściwie zbilansowana flora bakteryjna jest ważna w przypadku funkcjonowania zdrowej skóry, a tym bardziej skóry z AZS. Wśród Gram-dodatnich gatunków Staphylococcus, Staphylococcus epidermidis jest dominującym typem bakterii dla zdrowej skóry z możliwością hamowania wzrostu Staphylococcus aureus.
Zakłócenia mikrobiomu skóry stanowią niezależny czynnik ryzyka rozwoju AZS. U około 90% pacjentów cierpiących na AZS, skóra zostaje skolonizowana przez S. aureus, z czego 50% produkuje toksyny zaostrzające AZS.
U 17 obserwowanych dzieci, kolonizacja skóry przez S. epidermidis i S. cohnii w ciągu pierwszego roku życia wpływała hamująco na rozwój AZS.
Zakłócenia mikrobiomu skóry stanowią niezależny czynnik ryzyka rozwoju AZS. U około 90% pacjentów cierpiących na AZS, skóra zostaje skolonizowana przez S. aureus, z czego 50% produkuje toksyny zaostrzające AZS. Te toksyny mogą przyczyniać się do zapalenia skóry i zaburzenia bariery skórnej poprzez aktywację procesów zapalnych.
W czasie zaostrzenia AZS proporcje zarówno S. aureus, jak i S. epidermidis wzrastają. Gatunki te produkują związki przeciwbakteryjne, takie jak peptydy i bakterio cyny przeciwdrobnoustrojowe, dochodzi zatem do względnego spadku innych gatunków bakterii, w tym Propionibacterium, Corynebacterium i Streptococcus. Po skutecznym leczeniu miejscowym wzrasta bioróżnorodność skórnego mikrobiomu.
W AZS, S. aureus jest zdolny do wywołania zaostrzenia choroby. Występuje zwiększona kolonizacja skóry w miejscach uszkodzenia. Drobne pęcherzyki z towarzyszącym świądem, a następnie przeczosy wywołane drapaniem mogą powodować przenikanie bakterii do naskórka i wywoływać reakcję ze strony komórek zapalnych z odpowiedzią ze strony układu immunologicznego (limfocyty Th1/Th2).
Sam S. aureus jest zdolny do penetracji naskórka w przypadku zwiększonej aktywności interleukiny ( IL) -4, IL-13, IL-22. S. aureus może bezpośrednio uszkadzać barierę skóry poprzez stymulację wytwarzania endogennej proteazy serynowej keratynocytów. Zmniejsza to liczbę białek FLG i innych białek naskórkowych i przyczynia się do zaburzenia funkcji lipidów. Z drugiej strony, AZS jest czynnikiem ryzyka kolonizacji błon śluzowych nosa i skóry przez S. aureus odpornych na metycylinę (MRSA). Częstość występowania MRSA w obrębie skóry chorej odnotowano na poziomie od 13 do 24%. To może powodować nawracające zakażenia S. aureus opornych na MRSA u pacjentów z AZS.
Staje się oczywiste, że zmiany mikrobiologiczne skóry są najbardziej krytyczne w czasie wczesnego życia, gdy funkcja barierowa skóry i układ odpornościowy są jeszcze niedojrzałe. Mikrobiologia skóry jest dynamiczna, ponieważ zmienia się wraz z upływem czasu. Stwierdzono, że stabilność mikrobiologiczna skóry jest mniejsza i dlatego jest bardziej niestabilna również w wyniku pielęgnacji i czynników zewnętrznych niż mikrobiom jelit.
Mikrobiom jelit
Jelita w życiu płodowym ulegają skolonizowaniu przed przeniesieniem bakterii z matki przez barierę łożyskową. Sposób i źródło zasiedlenia ma dalszy wpływ na mikro biologię jelitową przed urodzeniem dziecka, u noworodka i niemowlaka. Wykazano, że poród przez cesarskie cięcie zmniejsza kolonizację przez bakterie Bacteroides – fizjologicznie występujące u dzieci i dorosłych, ale zwiększa liczbę bakterii Clostridiae – występujące tylko u nie których ludzi, często wywołujące ciężkie zakażenia. Dodatkowo przyjmuje się, że w przypadku pacjentów z AZS może być obserwowana zwiększona przepuszczalność jelit. Przepuszczalność jelit jest jednym z czynników w nabytej alergii pokarmowej. Zaburzenia jelitowego mikrobiomu stanowią czynnik ryzyka dalszego rozwoju AZS. Zastosowanie antybiotyku wewnątrzmacicznego również zwiększa względne ryzyko roz woju AZS od okresu noworodkowego do 2 r. ż. Wyizolowane szczepy S. aureus z wymazów z odbytu niemowląt 0-2 miesiące chorych na AZS były odmienne od szczepów wyizolowanych od niemowląt u których nie wystąpiły objawy AZS do 18 m. ż. Odmienność polega na różnej aktywności superanty genów wydzielanych przez S. aureus oraz białka wiążącego elastynę co przekłada się na przebieg AZS.
Czynnikiem ryzyka AZS jest wysoka kałowa kalprotektyna w wieku 2 miesięcy. Istnieje odwrotna korelacja z kolonizacją Escherichia coli w jelitach. Można stwierdzić, że wczesna kolonizacja jelit przez E. coli ma długoterminowe konsekwencje dla zdrowia i jest środkiem profilaktyczny dla rozwoju AZS. Kolejna bakteria mikrobioty jelit to Faecalibacterium prausnitzii, która ma działanie przeciwzapalne i ochronne dla komórek kubkowych jelit dzięki wzmożonej produkcji maślanu. Mikrobiologia jelit jest dynamiczna w ciągu pierwszych 3 lat życia, zanim się ustabilizuje. Badania potwierdzają teorię, iż najważniejsze w życiu człowieka jest pierwsze 1000 dni życia. Jeśli w tym okresie dieta będzie właściwa dla zdrowego dziecka i odpowiednio ograniczona, w przypadku dziecka z AZS to rokowania są bardzo dobre. W przeciwieństwie do mikrobiomu skóry, mikrobiologia jelit wykazuje dziedziczność, co zostało wykazane w nie dawnym badaniu u dorosłych bliźniąt.
Terapie ukierunkowane na mikrobiom skóry
Istnieje wiele dowodów na związek upośledzenia funkcji bariery naskórkowej a składem mikrobiomu skóry. Antybiotyki stosowane miejscowo i doustnie zmniejszają kolonizację przez S. aureus, ale nie wpływają korzystnie na mikrobiom jako całość. Z drugiej stron krótkotrwałe leczenie antybiotykami, a następnie wdrożenie kortykosteroidów o niskiej aktywności, inhibitorów kalcyneuryny, a nawet środków nawilżających i zmiękczających skórę jest zdolne do przywrócenia funkcji bariery skóry i normalizacji mikrobiomu. Prawidłowy skład mikro biomu skóry skutkuje trudniejszą kolonizacją przez S. aureus a więc rzadsze i mniej nasilone zaostrzenia.
Odbudowa prawidłowego mikrobiomu skóry to również prawidłowa pielęgnacja i stosowanie wybranych tkanin do ubrania. Tekstylia służą jako nasza druga skóra. Tekstylia funkcjonalne mogą poprawić jakość skóry. W badaniach u dzieci chorych na AZS szlafroki i spodnie z nadrukiem z długimi rękawami wykonane z odpowiedniego surowca noszonymi przez noc, przez 8 tygodni poprawiły punktację ciężkości atopowego zapalenia skóry w porównaniu do stanu wyjściowego o 43,8% pacjentów, podczas gdy w przypadku niepowlekanych tkanin tylko o 16,5%. Zaobserwowano znaczne zmniejszenie kolonii patologicznych gronkowców koagulazo-u jemnych, odczynu zapalnego i redukcję świądu na skórze szczególnie po zastosowaniu odzieży jedwabnej.
Terapie ukierunkowane na mikrobiotę jelitową
Probiotyki są definiowane jako żywe mikrobiologiczne składniki żywności, które przynoszą korzyści zdrowotne konsmentowi. W większości badań nad AZS probiotyki nie wykazywały korzystnego efektu, niezależnie od wieku pacjentów. Dwie ostatnie metaanalizy znalazły jednak najlepsze dowody dla suplementacji probiotycznej Lactobacillus rhamnosus GG u matek i niemowląt w długotrwałej profilaktyce AZS.
Obecny stan wiedzy sugeruje, że najważniejsze są pierwsze 3 la życia dziecka by uniknąć rozwoju AZS lub zmniejszyć nasilenie jeśli już doszło do rozwinięcia choroby.
W prospektywnym randomizowanym badaniu doustne stosowanie szczepionki Lactobacillus salivarius i Bifidobacterium breve przez 12 tygodni u dorosłych pacjentów z zaostrzeniem AZS (mierzonym wskaźnikiem SCO RAD), doszło do poprawy jakości życia (wskaźnik jakości życia), zmiany stosunku limfocytów Th17 do komórek Treg i zmniejszonej aktywacji immunologicznej oraz relokalizacji bakterii. W innych badaniach uzyskano poprawę stanu dzieci z AZS po podaniu doustnym Lactobacillus casei var. Rhamnosus, które zwiększyły populację jelitową Bacteroides fragilis, Lactobacilli, Bifidobacteriu i Enterococcus, a zmniejszyły Clostridium coccoides.
Suplementacja przywróciła także równowagę limfocytów Th1 / Th2, które są odpowiedzialne za wspieranie odpowiedzi komórkowej i humoralnej. Podawanie doustne pro biotycznego Bifidobacterium animalis subsp lactis łagodzi świąd u pacjentów z AZS w kontrolowanym, prospektywnym badaniu.
W innej otwartej próbie 130 kobiet w ciąży leczono Bifidobacterium breve i Bifidobacterium longum na 1 miesiąc przed porodem. Po porodzie niemowlęta były leczone przez 6 miesięcy z taką samą kombinacją probio tyków. Ryzyko wystąpienia AZS znacznie zmniejszyło się w ciągu pierwszych 18 miesięcy życia (współczynnik szans na 18 miesięcy: 0,304).
Tymczasowe zmiany w jelitowym mikro biomie odnotowano u niemowląt, u których rozwinęło się AZS. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań wykazała najwyższą skuteczność w zmniejszaniu ciężkości AZS i zapobieganiu AZS przez synbiotyki, tj. połączenie prebiotyków i probiotyków z mieszaniną różnych szczepów bakterii, u dzieci powyżej 1 roku życia. Pierwotne zapobieganie AZS u niemowląt poprzez probiotyczne suplementacje ich matki karmiącej piersią 2-4 tygodnie przed porodem zakończyło się nie powodzeniem w randomizowanym, badaniu z podwójnie ślepą próbą. Prebiotyki są definiowane jako selektywnie fermentowane składniki odżywcze, które powodują specyficzne zmiany w składzie i / lub aktywności mikrobiomu jelitowego. Pierwsze randomizowane badanie kontrolne u niemowląt z wysokim ryzykiem rozwoju AZS obejmowało 259 pacjentów w ciągu pierwszych 6 miesięcy ich życia. Grupa badana otrzymała mieszaninę prebiotycznych galakto – oligosacharydów i długołańcuchowych frukto – oligosacharydów. Pod koniec badania u 9,8% w grupie badanej i 23,1% w grupie placebo rozwinęło się AZS, wykazując profilaktyczny wpływ prebiotyków. Z drugiej strony, prebiotyki nie miały wpływu na nasilenie AZS.
Wnioski
AZS jest częstą chorobą zapalną skóry. Ostatnie badania sugerowały rolę skórnego i jelitowego mikrobiomu w przebiegu AZS. Większość danych zaobserwowano u niemowląt, a dane u dzieci z innych grup wiekowych są raczej ograniczone.
Mikrobiologia skóry obejmuje nie tylko powierzchowną warstwę rogową, która jest narażona na czynniki środowiskowe, takie jak zarazki i nieprawidłowa pielęgnacja. Dostępne dowody wskazują na związek pomiędzy utratą bariery naskórkowej, a zaburzeniami mikrobiologicznymi skóry w AZS. W przeciwieństwie do mikrobiomu skóry, mikrobiota jelit wydaje się stabilizować po urodzeniu dziecka. Istnieje również znaczny składnik dziedziczny dla jelitowego mikrobiomu.
Unikanie zabiegów miejscowych na skórze pomaga rozwijać neo – mikrobiom w głębszych warstwach skóry, który stanowi bazę dla odbudowy prawidłowego mikrobiomu powierzchniowego po każdej sytuacji gdy dojdzie do jego zaburzenia. Probiotyki, prebiotyki i synbiotyki zostały zbadane w celu wsparcia leczenia AZS, ale potrzebne badania wciąż trwają. Obecny stan wiedzy sugeruje, że najważniejsze są pierwsze 3 lata życia dziecka by uniknąć rozwoju AZS lub zmniejszyć nasilenie, jeśli już doszło do rozwinięcia choroby. Prawidłowe stosowanie i unikanie antybiotyków w okresie okołoporodowym, wydaje się mieć działanie zapobiegawcze w AZS. Obecnie badane są sposoby leczenia, które mają na celu normalizację mikroorganizmów jelitowych w AZS.
W Medevac Klinika Pawlikowski, obecnie prowadzone są badania kału na skład mikrobiomu. Na podstawie wyników, kliniczny dietetyk dziecięcy dobiera odpowiednią dietę oraz preparaty probiotyczne.
Medevac Klinika Pawlikowski ul. Kopernika 1/3, 90-509 Łódź +48 668 793 039 rejestracja@klinikapawlikowski.pl