Miejscowe leczenie chorych na atopowe zapalenie skóry

Preparaty miejscowe u chorych na atopowe zapalenie skóry

Omówienie wielorakich aspektów działania nowej generacji produktów do pielęgnacji skóry atopowej.
Prof. dr hab. Magdalena Czarnecka-Operacz

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest niezwykle skomplikowaną etiopatogenetycznie, zapalną chorobą skóry, o przewlekłym i nawrotowym przebiegu. Charakteryzuje się bardzo nasilonym świądem skóry oraz zaburzeniami w zakresie zarówno struktury, jak i funkcji bariery naskórkowej (1-3). Zgodnie z obwiązującymi obecnie zasadami postępowania w przypadku chorych na AZS, podstawowymi elementami złożonej i bardzo zindywidualizowanej terapii są: leczenie miejscowe ukierunkowane na poprawę w zakresie defektu bariery naskórkowej, zastosowanie miejscowych preparatów glikokortykosteroidowych (mGKS), miejscowych inhibitorów kalcyneuryny (mIK), fototerapia oraz określone spektrum dostępnych na dzień dzisiejszy metod ogólnej terapii immunosupresyjnej (4). Dobór odpowiednio skomponowanego schematu leczenia uzależnione jest zarówno od wieku pacjenta, nasilenia i rozległości zapalnego procesu chorobowego, jak również współistnienia innych chorób atopowych oraz nie-atopowych, z uwzględnieniem potencjalnego zakresu działań nie pożądanych rozważanych w terapii leków (4).

Emolienty jako podstawowy „strategiczny” element w całościowym postępowaniu u chorych na atopowe zapalenie skóry.

Suchość skóry w przypadku pacjentów cierpiących na AZS jest jednym z podstawowych elementów całokształtu obrazu klinicznego. Pomimo niezwykłego zróżnicowania fenotypowego tej jednostki chorobowej, sucha skóra oraz towarzyszący jej świąd stanowią charakterystyczny profil objawów, występujący praktycznie we wszystkich przypadkach chorych na AZS (nie zależnie od endotypu oraz fenotypu tego schorzenia). Obecnie wiadomo, że właśnie sucha skóra, wynikająca m.in. z defektu bariery naskórkowej, odpowiedzialna jest za ułatwioną przez-naskórkową penetrację alergenów środowiskowych w głąb skóry, w efekcie czego do chodzić może do rozwoju rozmaitych reakcji o charak terze podrażnienia skóry, stanu zapalnego i ostatecznie uczulenia w odniesieniu do wspomnianych alergenów środowiskowych. Najlepiej poznanym i zdefiniowany czynnikiem w zakresie dysfunkcji bariery naskórkowej wydaje się być defekt/niedobór filagryny. Defekt ten po woduje niedobór małych cząsteczek wiążących wodę, które w warunkach prawidłowo funkcjonującej bariery naskórkowej powstają w wyniku katabolizmu filagryny (5). Dodatkowo niedobór międzykomórkowej puli lipidowej oraz nieprawidłowy skład ilościowy poszczególnych składowych wspomnianej, międzykomórkowej frakcji lipidowej (cholesterol, kwasy tłuszczowe, ceramidy), warunkuje wzmożoną przez-naskórkową utratę wody (TEWL – Trans-Epidermal-Water-Loss) oraz powstawanie mikrouszkodzeń w obrębie powierzchni naskórka u chorych na AZS. Poza tym, pośrednim, aczkolwiek bardzo istotnym zjawiskiem w aspekcie defektu bariery naskórkowej, jest zaburzenie równowagi czynnościowej pomiędzy enzymami z grupy proteaz sery nowych oraz ich inhibitorami (nadmierne złuszczanie suchej skóry w przebiegu AZS) (6).

Emolienty W tradycyjnym ujęciu terminologicznym emolienty określane są jako miejscowe preparaty zawierające w swoim składzie substancje o charakterystyce „podłoża dla leków miejscowych”, pozbawione „substancji czynnych” (czyli aktywnych w aspekcie terapeutycznym). Tego typu emolienty okazują się niezwykle pomocne w zmniejszaniu objawów AZS i zaliczane są do nich dwie podstawowe grupy substancji, a mianowicie: tzw. humektanty (czyli substancje nawilżają ce skórę, lub wzmacniające efekt jej nawilżenia), takie przykładowo jak mocznik lub glicerol, oraz czynniki okluzyjne (czyli substancje ograniczające utratę wody m.in. w efekcie jej parowania poprzez uszkodzoną barierę naskórkową). Przykładem z tej drugiej grupy substancji jest wazelina.

W ostatnich latach powstała odmienna grupa emolientów, zawierające już składniki aktywne, co oczywiście spowodowało, że granica pomiędzy emolientami a miejscowymi preparatami leczniczymi stała się mniej wyraźna. Nowa grupa emolientów została określona jako „emolienty plus”. 

Znaczenie emolientów stosowanych miejscowo u chorych na atopowe zapalenie skóry

Z praktycznego punktu widzenia warto pamiętać, że za stosowanie emolientów w obrębie skóry chorego na AZS w okresie zaostrzenia stanu zapalnego skóry wymaga szczególnej ostrożności oraz doboru odpowiedniego emolientu w odniesieniu do jego potencjalnego działania drażniącego, a zatem podłoża emolientowe typu aerozol lub pianka będą zdecydowanie lepiej tolerowane w porównaniu z balsamem lub kremem. W niektórych przypadkach konieczne będzie wcześniejsze opanowanie ostrego stanu zapalnego skóry lub przynajmniej jego częściowe ograniczenie.

Warto zapamiętać Emolienty stanowią niezaprzeczalnie podstawowy i niezastąpiony element całościowego postępowania u chorych na AZS, i nie można pominąć tego aspektu w zaleceniach lekarskich, niezależnie od odmiany procesu chorobowego, o czym wspomniano już powyżej.

Nawilżenie skóry

W przypadku chorych na AZS poprawę stanu nawilżenia skóry można osiągnąć poprzez stosowanie emolientów o hydrofilowe charakterystyce (np. zawierających w swoim składzie 5% mocznik), przynajmniej dwa razy dziennie (7). Oczywiście w zależności od stopnia nasilenia stanu zapalnego skóry, jak również charakterystyki morfologicznej zmian skórnych w przebiegu AZS, wskazane będzie zastosowanie emolientów o charakterystyce lipofilnej, kremów barierowych, odpowiednio dobranych preparatów do oczyszczania skóry (olejki do kąpieli – ostatnie 2 minuty trwania kąpieli), emulsji do kąpieli oraz roztworów micelarnych.

W odniesieniu do zalecanej ilości emolientu w przypadku dzieci uznano za najbardziej skuteczne zastosowanie 100 g produktu tygodniowo, natomiast w grupie pacjentów dorosłych do 500 g.

W ocenie ilościowej stosowanego emolientu zaleca się zastosowanie reguły jednostki opuszkowej (FTU: Finger Tip Unit, podobnie jak w przypadku mGKS). Jednostka ta odpowiada w przybliżeniu 0,5 g preparatu aplikowanego na skórę pacjenta (8). Ilość ta powinna pokryć powierzchnię obu dłoni osoby dorosłej, czyli około 2% powierzchni ciała tejże osoby.

Możliwe działania niepożądane stosowanych emolientów

Praktycznie każda substancja lecznicza, aktywna lub o charakterystyce molekularnej podłoża lekowego, w określonych sytuacjach klinicznych może potencjalnie wywołać pewne działania uboczne. Jest to w pełni zrozumiałe i oczywiste, gdyż brak takich cech świadczyć może o całkowitym pozbawieniu preparatu działania leczniczego. Zatem również w przypadku emolientów należy brać pod uwagę takie możliwości.

Mocznik powodować może podrażnienie skóry w przypadku, gdy preparat stosowany jest w obrębie ognisk ostrego stanu zapalnego skóry. Według niektórych badaczy stosowanie emolientów zawierających mocznik powinno być zalecane w przypadku dzieci powyżej 2 roku życia, oraz generalnie stężenie mocznika w preparatach zalecanych w populacji młodzieży powinno być niższe w porównaniu z dorosłymi pacjentami (9).

Glicerol wydaje się być składnikiem o lepszym profil tolerancji (10).

Zwykle zastosowanie emolientów powinno mieć miejsce bezpośrednio po kąpieli i delikatnym osuszeniu skóry (nadal wilgotnej) (11).

Glikol propylenowy wykazuje relatywnie wysoki potencjał działania drażniącego w populacji dzieci chorych na AZS i nie powinien być stosowany poniżej 2 roku życia (możliwość działania toksycznego).

Innymi składnikami o potencjalnym działaniu niepożądanym, które budzą niepokój są wyciągi z orzeszków ziemnych oraz jadalnego owsa koloidalnego, które nie zo stały poddane wymaganym procedurom ograniczającym ich działanie alergizujące (12,13).

W związku z powyższym jedynie emolienty pozbawione składników o potencjalnym działaniu alergizującym, w tym alergicznej reakcji kontaktowej (przykładem takich substancji jest metylizotiazolinon), powinny być zalecane w grupie dzieci chorych na AZS poniżej 7 roku. Grupa małych dzieci chorych na AZS stanowi bowiem populację szczególnego ryzyka rozwoju wszelkich reakcji alergicznych (atopowych, kontaktowych oraz złożonych).

„Emolienty plus” Ta niezwykle interesująca niezwykle ważna, nowoczesna podgrupa emolientów jest obecna jest już od 16 lat na rynku farmaceutycznym. Stanowi ona odmianę emolientów, która co prawda pozbawiona jest klasycznego działania terapeutycznego, jednak zawiera aktywne składniki o działaniu wspomagającym leczenie AZS. Nie spełniają one jednak kryteriów wymaganych do uzyskania licencji dla preparatów leczniczych.

Produkty te zawierać mogą takie składniki jak saponiny, flawonoidy oraz ryboflawonoidy pozyskiwane z ekstraktów owsa pozbawionego elementów białkowych, lub bakteryjne lizaty białkowe z takich bakterii jak Aquaphilus dolomiae czy Vitreoscilla filiformis (14).

Czy warto zatem stosować u chorych na AZS emolienty plus? Odpowiedź może być tylko jedna – oczywiście, że tak.

Istnieje bardzo wiele dowodów świadczących, że za stosowanie emolientów plus, w składzie których znajdują się bardzo zróżnicowane w zakresie swojego działania substancje aktywne, zwiększa efekt, którego spodziewamy się po emolientach.

Zarówno jako uzupełnienie lub dla podtrzymania efektów uzyskanych leczeniem przeciwzapalnym oraz immunosupresyjnym, emolienty plus w krótkoterminowych badaniach, jak też w obserwacjach długoterminowych okazały się bardzo skuteczne (15-25).

Warto zatem podkreślić i zapamiętać najważniejsze elementy odróżniające „emolienty plus” od emolientów, pozbawionych w swoim składzie substancji aktywnych (15-25):

1. Zawartość flawonoidów oraz saponin warunkuje działanie ograniczające stan zapalny w obrębie skóry, co jest szczególnie istotne w przypadku dzieci, gdyż nie wszystkie obecne na rynku farmaceutycznym emolienty oraz „emolienty plus” dopuszczone są do stosowania w tej grupie wiekowej (przykładem tego typu „emolientu plus”, zalecanego szeroko w populacji pediatrycznej chorych na AZS jest Exomega).

2. Zmniejszanie reakcji zapalnych przez „emolienty plus” jest kluczowym elementem ich charakterystyki, w odniesieniu do działania uzupełniającego w złożonym schemacie leczenia chorych na AZS.

3. Wspomniane działanie wynika z kilku dobrze określonych punktów uchwytu dla poszczególnych składników „emolientów plus” w procesie rozwoju stanu zapalnego skóry w przebiegu AZS.

4. Ekstrakty uzyskane z lizatów bakteryjnych aquaphilus dolomiae, vitreoscilla filiformis wykazują działanie ograniczające stan zapalny poprzez hamowanie uwalniania takich cytokin i chemokin prozapalnych jak TSLP, IL-4, IL-2, IL-12,IL-17, IL-18, IFN-. IL-1ß, MCP3/CCL7, MDC/CCL22, MIP-3./CCL20.

5. Badania prowadzone w zakresie potencjalnego wpływu składniku wspomnianych powyżej ekstraktów Aquaphilus dolomiae na keratynocyty w badaniach in vitro wykazały szczególne znaczenie jednego z nich, a mianowicie I-modulia®, który charakteryzuje się wyjątkowym profilem farmakologicznym w zakresie szerokiego działania modulującego złożone funkcje wrodzonego układu immunologicznego.

6. Działanie to polega m.in. na modulacji receptorów „żetonowych” – Toll like receptors (TLR2, TLR4 oraz TLR5), pobudzający wpływ na funkcje ochronne białek przeciwdrobnoustrojowych (u chorych na AZS obserwuje się zaburzenia ilościowe oraz funkcjonalne wspomnianych białek), hamujący wpływ na odpowiedź immunologiczną zależną od działania cytokin o profilu Th1, Th2, oraz Th17, hamujący wpływ na receptor PAR (protease-activated receptor, zaangażowany miedzy innymi w rozwoju świądu skóry).

7. Dodatkowo wykazano, że w przypadku stymulacji ludzkich komórek dendrytycznych w warunkach in vitro antygenami gronkowca złocistego (Staphylo coccus aureus) kolonizującego skórę chorych na AZS, I-modulia® powodowała wzrost uwalniania IL-10, charakteryzującej się działaniem tolerogennym (wpływ na limfocyty T regulatorowe oraz komórki dendrytyczne).

8. Kolejnym kierunkiem działania „emolientów plus” jest hamowanie kaskady zapalnej przemian kwasu arachidonowego na poziomie cyklooksygenazy 2 (COX-2).

9. Tak szerokie działanie pozycjonuje „emolienty plus” wśród innych miejscowych preparatów terapeutycznych o działaniu przeciwzapalnym (np. mGKS, mIK) bardzo wysoko. Działanie to jest porównywalne z potencjałem działania miejscowych preparatów zawierających w swoim składzie związki hydrokortyzonu.

10. W odniesieniu do „emolientu plus” Exomega, zastosowana w jego składzie unikatowa technologia Biovect pozwala na istotne ułatwienie transportu substancji aktywnych zmniejszających stan zapalny poprzez naskórek, co zwiększa skuteczność kliniczną preparatu.

11. Dobrze udokumentowane działanie ograniczające proces zapalny „emolientów plus” pozwala na ograniczenie konieczności stosowania mGKS w terapii miejscowej, co ma ogromne znaczenie w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka rozwoju ich potencjalnych działań niepożądanych.

12. Działanie „emolientów plus” w zakresie poprawy struktury i funkcji bariery naskórkowej to kolejny bardzo ważny „atut” tej grupy miejscowych preparatów stosowanych w terapii chorych na AZS. Istotną poprawę we wspomnianym zakresie udokumentowano w ba daniach oceniających zarówno globalny stan kliniczny pacjentów (w skali SCORAD), jak też w odniesieniu do poprawy stanu nawilżenia skóry (w oparciu o wymierny wskaźnik TEWL).

13. Ograniczenie świądu skóry u chorych na AZS zarówno poprzez poprawę stopnia jej nawilżenia, jak również poprzez ograniczenie stanu zapalnego skóry. Przykładowo zawarte w składzie preparatu kwas 10 – hydroksydecenowy i Omega – 6 ułatwiają odbudowę bariery naskórkowej poprzez wzmocnienie syntezy lipidów.

14. Suchość skóry ogranicza też zawartość w preparacie emolientowym witaminy B3 (niacynamid).

 

W podsumowaniu należy dodać, że nowoczesne „emolienty plus” dostępne są w sterylnych opakowaniach, co ogranicza możliwość rozwoju nadkażenia skóry. Opatentowane dozowniki, w które zaopatrzone są preparaty, uniemożliwiają kolonizację drobnoustrojową zawartej w nich substancji emolientowej. Ten niezwykle istotny element nabiera szczególnego znaczenia w przypadku chorych na AZS, gdyż łatwość rozwoju zakażenia wtórnego skóry, o doskonale znanym defekcie bariery naskórkowej (wspomniane zaburzenia ilościowe i czynnościowe białek przeciwdrobnoustrojowych) powodować może lawinowe wręcz zaostrzenie stanu klinicznego chorych i rozwój szerokiego panelu powikłań.

Zatem „emolienty plus” to nieodzowny element złożonego schematu całościowej opieki medycznej nad chorymi z AZS.

Odpowiedni wybór emolientu, z uwzględnieniem wie ku pacjenta, nasilenia procesu zapalnego skóry, oraz charakterystyki działania preparatu (uzależnionej od składu poszczególnych emolientów i „emolientów plus”) wymaga od lekarza praktyka wiedzy oraz doświadczenia. Dobrze udokumentowane badania dotyczą jedynie wybranych preparatów emolientowych, zwłaszcza „emolientów plus”, stąd konieczna jest uwaga i szczegółowa analiza charakterystyka konkretnego preparatu przed podjęciem ostatecznej decyzji. Jeśli dokonamy prawidłowego wyboru, biorąc pod uwagę szeroki zakres działania aktywnych składników „emolientów plus”, kontrolowanie objawów AZS będzie z pewnością bardziej skuteczne i bezpieczniejsze.

Dlatego właśnie warto decydować się na stosowanie „emolientów plus” jako nieodzownego uzupełnienia miejscowej terapii chorych na AZS.

 

 

Prof. dr hab. Magdalena Czarnecka-Operacz

Jest absolwentką Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Poznaniu, specjalistką w zakresie dermatologii i wenerologii oraz alergologii. Jej głównymi zainteresowaniami naukowo-badawczymi jest alergologia oraz immunologia kliniczna, a zwłaszcza alergiczne choroby skóry, alergenowa immunoterapia swoista oraz jej zastosowanie w dermatologii, jak również reakcje polekowe. Dorobek naukowy prof. dr hab. M. Czarneckiej-Operacz to ponad 240 publikacji naukowych w tym 107 oryginalnych prac twórczych, 87 prac poglądowych, 29 publikacji różnych oraz 17 rozdziałów w podręcznikach.

 

---

 

Piśmiennictwo

1.Furue K, Ito T, Tsuji G, Ulzii D, Vu YH , Kido-Nakahara M, et al. The IL -13-OVOL 1-FLG axis in atopic dermatitis. Immunology. 2019;158(4):281–6.

2. Suarez-Farinas M, Ungar B, da Rosa CJ , Ewald DA , Rozenblit M, Gonzalez J, et al. RNA sequencing atopic dermatitis transcriptome profiling provides insights into novel disease mechanisms with potential therapeutic implications. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(5):1218–27.

3. Czarnowicki T, He H, Krueger JG, Guttman-Yassky E. Atopic dermatitis endotypes and implications for targeted therapeutics. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(1):1–11.

4. Silverberg JI , Kantor R. The role of interleukins 4 and/or 13 in the pathophysiology and treatment of atopic dermatitis. Dermatol Clin. 2017;35(3):327–34.

5. Cornelissen C, Marquardt Y, Czaja K, Wenzel J, Frank J, Lus cher- Firzlaff J, et al. IL -31 regulates 9 differentiation and filaggri expression in human organotypic skin models. J Allergy Clin Immunology. 2012;129(2):426-33.

6. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II . J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32(6):850–878.

7. Silverberg JI , Gelfand JM , Margolis DJ , et al. Atopic dermatitis in US adults: from population to health care utilization. J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7:1524–32.

8. Gelmetti C, Wollenberg A. Atopic dermatitis – all you can do from the outside. Br J Dermatol 2014; 170(Suppl 1): 19–24.

9. Wollenberg A, Oranje A, Deleuran M et al. ETFAD /EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30: 729–747.

10. Loden M, Andersson AC , Anderson C et al. A double-blind study comparing the effect of glycerin and urea on dry, eczema tous skin in atopic patients. Acta Derm Venereol 2002; 82: 45–47.

11. Wollenberg A, Schnopp C. Evolution of conventional therapy in atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin North Am 2010; 30: 351–368.

12. Lack G, Fox D, Northstone K, Golding J, Avon Longitudinal Study of Parents and Children Study Team. Factors associated with the development of peanut allergy in childhood. N Engl J Med 2003; 348: 977–985.

13. Boussault P, L_eaut_e-Labr_eze C, Saubusse E et al. Oat sensitization in children with atopic dermatitis: prevalence, risks and associated factors. Allergy 2007; 62: 1251–1256. Allergy 2007; 62: 1251–1256.

14. Mandeau A, Aries MF, Boe JF, Brenk M, Crebassa-Trigueros V, Vaissiere C, et al. Rhealba(R) oat plantlet extract: evidence of protein-free content and assessment of regulatory activity on immune inflammatory mediators. Planta medica. 2011;77(9):900-6.

15. M. Deleuran, et al. Dermatology and Therapy volume 10, pag es1013– 1029 (2020) An Emollient Containing Aquaphilus dolomiae Extract is Effective in the Management of Xerosis and Pruritus: An International, Real-World Study. M. Deleuran, et al.

16. M F Galliano J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Aug;34 Suppl 5:30-36. Protective effect of Aquaphilus dolomiae extract-G1, ADE -G1, on tight junction barrier function in a S taphylococcus au reus- infected atopic dermatitis model.

17. A.C Fostini Eur J Dermatol. 2017 Jun 1;27(3):317-318 A crea based on Aquaphilus dolomiae extracts alleviates non-histaminergic pruritus in humans.

18. H. Martin et al. Pharm Biol. 2016 Nov;54(11):2782-2785. Aquaphilus dolomiae extract counteracts the effects of cutaneouss S. aureus secretome isolated from atopic children on CD 4+ T cell activatio

19. C. Mias et al. Experimental Dermatology. Visualization of dendritic cells’ responses in atopic dermatitis: Preventing effect of emollients. Experimental Dermatology.

20. D. Guerrero et al. Eau thermale d’Avčne et dermatite atopique: Avène’s thermal water and atopic dermatitis. D. Guerrero et al. Ann Dermatol Venereol. 2017 Jan;144 Suppl 1:S27-S34.

21. A. Wollenberg et al. Effects of a protein-free oat plantlet extract on microinflammation and skin barrier function in atopic dermatitis patientsJ Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Apr;32 Suppl 1:1-15.

22. M. Saint Aroman et al. News about Emollients with Rhealba Oat Plantlets Extract: Prevention and Treatment of Atopic Dermatitis, Journal of Clinical Pediatrics and Neonatal Care Published on

23 C. Coutanceau et at. Analysis of correlations between pa tient- oriented S RA (PO-S RAD ) and other assessment scores of atopic dermatitis severity and quality of life. Dermatology 2014;229(3):248-55.

24. P. Bianchi et al. Effects of a New Emollient-Based Treatment on Skin Microflora Balance and Barrier Function in Children with Mild Atopic Dermatitis. Pediatr Dermatol. Mar-Apr 2016;33(2):165-71.

25 V. Mengeaud et al. An innovative oat-based sterile emollient cream in the maintenance therapy of childhood atopic dermatiti Pediatr Dermatol. Mar-Apr 2015;32(2):208-15.