Leczenie systemowe AZS

Leczenie systemowe AZS dla pacjentów z ciężkim przebiegiem

Gdy leczenie miejscowe okazuje się być niewystarczające należy zastosować leczenie systemowe.
Lek. Anna Maćkowska

Atopowe zapalenie skóry (AZS) należy do przewlekłych dermatoz zapalnych o nawrotowym charakterze. Choroba dotyka 2-5% populacji osób dorosłych, a w ciągu ostatnich 30 lat liczba diagnozowanych przypadków niemalże się potroiła. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą świąd, rumień i nadmiernie sucha skóra z cechami hiperkertozy oraz lichenifikacji. W większości przypadków atopowe zapalenie skóry obserwuje się we wczesnym dzieciństwie. W zależności od wieku pacjenta zmiany mają różną lokalizację – u małych dzieci występują głównie na policzkach i kończynach, u starszych dzieci oraz osób dorosłych charakterystyczne jest lokalizowanie się zmian skórnych w zgięciach ciała. Dla atopowego zapalenia skóry charakterystyczne jest zaostrzanie się zmian po zadziałaniu czynników drażniących do których zaliczamy między innymi stres, pocenie się czy ubrania wełniane.

W łagodnym nasileniu atopowego zapalenia skóry wskazane jest zastosowanie intensywnej emolientoterapii, miejscowych glikokortykosteroidów oraz miejscowych inhibitorów kalcyneuryny. Gdy leczenie miejscowe okazuje się być niewystarczające należy zastosować leczenie systemowe wśród którego możemy wykorzystać cyklosporynę, azatioprynę, mykofenolan mofetylu, metotreksat, glikokortykosteroidy. Ponadto do dyspozycji mamy różne rodzaje fototerapii: szerokopasmowe UVB, wąskopasmowe UVB, UVA1, PUVA, światło niebieskie.

Cyklosporyna

Cyklosporyna jest lekiem immunosupresyjnym działającym na limfocyty T poprzez hamowanie działania kalcyneuryny. W efekcie dochodzi do zmniejszenia stężenia cytokin prozapalnych takich jak IL-2, IL-4, interferon gamma (INF-gamma) i transformowany czynnik wzrostu beta (TGF-beta). Cyklosporyna jest leczeniem systemowym pierwszego wyboru zarówno u dorosłych jak i u dzieci, gdy zastosowane miejscowe leczenie nie przyniosło oczekiwanych efektów. Dawka początkowa leku wynosi 2,5-3,5mg/kg m.c./dobę, max. 5mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach, po uzyskaniu odpowiedzi klinicznej należy redukować dawkę o 0,5- 1mg/kg m.c./dobę co 2 tygodnie¹. W trakcie trwania terapii należy bezwzględnie monitorować funkcję nerek oraz ciśnienie tętnicze, ponadto niezalecane jest rutynowe oznaczanie poziomu cyklosporyny we krwi² .W przeglądzie systematycznym oraz metanalizie obejmującym 15 badań Schmitt i wsp. doszli do wniosku, że zastosowanie wyższych dawek cyklosporyny prowadzi do szybszego wycofywana się zmian, jednak było to związane z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Po 6-8 tygodniach zarówno niższe (2,5-3mg/kg/dobę) jak i wyższe (4-5mg/kg/dobę) dawki cyklosporyny powodowały porównywalną odpowiedź kliniczną³. Ze względu na fakt, iż cyklosporyna jest metabolizowana przez cytochrom P 450 w wątrobie, substancja ta wchodzi w liczne interakcje lekowe, co należy wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów stosujących inne leki.

Wśród działań niepożądanych stosowanego leczenia należy wymienić nefrotoksyczność, wtórne nadciśnienie tętnicze, bóle głowy, problemy ze snem, zaburzenia ze strony układu pokarmowego, przerost dziąseł, hirsutyzm, hiperlipidemię, wzrost aktywności aminotransferaz. Ryzyko uszkodzenia nerek jest zależne od dawki i czasu zastosowanego leczenia, obserwuje się jego znaczny wzrost przy użyciu cyklosporyny w dawce większej niż 5mg/kg m.c./dobę lub przez okres dłuższy niż dwa lata⁴. W przypadku zastosowania mniejszych dawek w krótszych okresach ewentualne zaburzenie funkcji nerek jest przejściowe i odwracalne. U dzieci obserwuje się mniejsze ryzyko uszkodzenia nerek ⁵

W badaniu Harpera i wsp. porównano 12tygodniową terapię przerywaną cyklosporyną z terapią ciągła w takiej samej dawce 5mg/kg m.c./dobę wśród dzieci w wieku 2-16lat z ciężkim przebiegiem atopowego zapalenia skóry. Profil bezpieczeństwa stosowanego leczenia był porównywalny, jednak poprawa jakości życia pacjentów utrzymywała się dłużej u dzieci stosujących terapię przez 12 miesięcy⁶ Po odstawieniu leczenia często dochodzi do zwiększenia nasilenia atopowego zapalenia skóry, jednak zazwyczaj nie w stopniu obserwowanym przed włączeniem leczenia.

Zonneveld i wsp. w swoim badaniu porównał leczenie cyklosporyną w dawce 5mg/kg m.c./dobę zmniejszaną do 3mg/kg m.c./dobę z leczeniem w dawce początkowej 3mg/kg m.c./dobę zwiększaną w razie niezadawalającego efektu klinicznego do 5mg/kg m.c./dobę. Obie grupy prezentowały podobną skuteczność działania cyklosporyny (odpowiednio 59,8% oraz 51,7%), bez istotnych różnić w tolerancji i profilu bezpieczeństwa leczenia⁷.

W łagodnym nasileniu atopowego zapalenia skóry wskazane jest zastosowanie intensywnej emolientoterapii, miejscowych glikokortykosteroidów oraz miejscowych inhibitorów kalcyneuryny.

Azatiopryna

Azatiopryna należy do leków o działaniu immunosupresyjnym oraz cytotoksycznym, jest stosowana w indukcji immunosupresji po przeszczepach. Azatiopryna charakteryzuje się działaniem hepatotoksycznym, mogącym powodować mielosupresję (leukopenię, trombocytopenię, niedokrwistość) o dość dużym ryzyku mutagennym (zwiększone ryzyko występowania chłoniaków nieziarniczych, mięsaków). W czasie terapii konieczne jest monitorowanie morfologii z rozmazem oraz aminotransferaz co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, a następnie co 3 miesiące. W celi zminimalizowania ryzyka mielosupresji przed włączeniem leku zaleca się sprawdzić aktywność metylotransferazy tiopuryny (TPMT). W badaniu Martela i wsp. u dzieci z AZS nie obserwowano działań niepożądanych prowadzących do odstawienia leczenia, a czas leczenia wymagany do ustąpienia zmian skórnych wynosił średnio 12 miesięcy⁸. Berth-Jones i wsp w swoim randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą zbadał skuteczność azatiopryny wśród 37 dorosłych pacjentów. Pacjenci otrzymywali lek w dawce 2,5mg/kg m.c./dobę przez 3 miesiące. Po tym czasie poprawa w zakresie zmian skórnych mierzona skalą SASSAD (Six Area, Six Sign, AD) wynosiła 26% w porównaniu do 3% w grupie placebo. Wśród działań niepożądanych najczęściej zgłaszano zaburzenia żołądkowo-jelitowe, leukopenię i przejściowe podwyższenie poziomu aminotransferaz⁹.

Mykofenolan mofetylu

Mykofenolan mofetylu jest lekiem immunosupresyjnym hamującym syntezę zasad purynowych w limfocytach T i B. We wskazaniach rejestracyjnych leku znajdziemy działanie immunosupresyjne stosowanie po przeszczepach narządów. W przypadkach atopowego zapalenia skóry opornego na zastosowane leczenie można rozważyć wykorzystanie mykofenolanu mofetylu jako alternatywnej opcji terapii. W retrospektywnym badaniu Hellera i wsp. z udziałem 14 dzieci po zastosowaniu mykofenolanu mofetylu u 4 z nich raportowano całkowite ustąpienie zmian skórnych, u 4 niemalże całkowite (>90%), u 5 z nich poprawa była znaczna i wynosiła 60-90%. W młodszych grupach wiekowych stosowano dawkę 40-50mg/ kg/mc, u starszych 30-40mg/kg m.c. Efekty leczenia były obserwowano po 8 tygodniach leczenia. Wśród działań niepożądanych do najczęściej raportowanych należały objawy żołądkowo-jelitowe, łagodną reaktywację infekcji HSV oraz miejscowe infekcje bakteryjne 10. Waxiweuler i wsp w swoim badaniu porównywał bezpieczeństwo terapii azatiopryną oraz mykofenolanem mofetylu wśród 28 dzieci. Mykofenolan mofetylu wydaje się charakteryzować lepszym profilem bezpieczeństwa – pacjenci prezentowali mniej odchyleń w badaniach laboratoryjnych oraz innych działań niepożądanych. Efekty leczenia pojawiały się w podobnym czasie, po ok 4-5 tygodniach terapii ¹¹. W badaniu Grundmann-Kollmann i wsp wzieło udział ¹⁰ pacjentów z atopowym zapalaniem skóry określonym jako umiarkowane do ciężkiego. Leczenie trwało 8 tygodni, jednak już po 4 tygodniach obserwowano efekty kliniczne u każdego z pacjentów. Wśród 7 pacjentów punktacja w skali SCORAD była mniejsza o 74% w porównaniu do tej uzyskanej przed włączeniem leczenia ¹².

Metotreksat

Immunosupresyjne właściwości metotreksatu znane są z jego szerokiego stosowania w leczeniu łuszczycy. Metotreksat działa hamująco na działanie reduktazy dihydrofolianowej, której zadaniem jest przemiana dihydrofolianu w tetrahydrofolian. Rozwijające się komórki zostają zatrzymane przez metotreksat w fazie S cyklu komórkowego. Metotreksat zmniejsza wydzielanie cytokin prozapalnych jak, m.in. TNF-alfa, IL-6, IL-8. Lek może być stosowany doustnie, dożylnie oraz podskórnie. Do działań niepożądanych zastosowanego leczenia zaliczamy wzrost enzymów wątrobowych, właściwości fotouczulające, zapalenie jamy ustnej, leukopenię. Metotreksat jest lekiem teratogennym, należy do kategorii X. W trakcie trwania terapii oraz 6 miesięcy po jej zakończeniu pacjenci powinni stosować skuteczną formę antykoncepcji ¹³. Metotreksat powinien być rozważany do użycia w atopowym zapaleniu skóry, jeśli użycie cyklosporyny okazało się nieskuteczne lub zostało przerwane z powodu działań niepożądanych.

W badaniu Schrama i wsp. wzięło udział 42 dzieci z ciężkim przebiegiem atopowego zapalenia skóry. Pacjenci byli podzieleni na dwie grupy – jedna z nich otrzymywała metotreksat w dawce 10-22,5mg raz w tygodniu, a druga cyklosporynę w dawce 1,5-2,5mg/kg codziennie przez 24 tygodni. W 12 tygodniu terapii pacjenci z obu grup prezentowali redukcję zmian ocenianą w skali SCORAD, 42% po metrotreksacie, 39% po azatioprynie. Oba leki wiązały się z występowaniem łagodnych działań niepożądanych. Żaden z pacjentów nie wymagał odstawienia zastosowanego leczenia¹⁴ W badaniu Lyakhovitskiego i wsp. obserwowano skuteczność leczenia metotreksatem w dawce 10-25mg na tydzień z jednoczasową suplementacją kwasu foliowego przez 8-12 tygodni. 16 z 20 badanych pacjentów odpowiedziało na leczenie. Obserwowano działania niepożądane pod postacią nudności i wzrostu poziomu aminotransferaz u 25% pacjentów, 15% wymagało czasowego odstawienia leczenia, u 5% obserwowano krótkotrwałe występowanie zaburzeń o charakterze neuropatii. Poprawa w skali SCORAD wynosiła 44,3%, a w skali DLQI 43,5% ¹⁵ antihistamines and at least one of the second-line treatments. MTX in low weekly doses of 10-25 mg was administered orally or intramuscularly with folic acid supplementation 5 mg per week for at least 8-12 weeks. The response to treatment was evaluated by change in SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis)

Fototerapia

Wąskopasmowe-UVB jest używane do terapii atopowego zapalenia skóry od 1990roku. Długość emitowanych fal znajduje się w przedziale 311-313nm. W porównaniu do szerokopasmowego u pacjentów znacznie rzadziej obserwuje się podrażnienie skóry czy oparzenia. Ze względy na wysoki profil bezpieczeństwa tej formy fototerapii, jej efektywność i dostępność powinna być ona rozważana jako fototerapia z wyboru. W wielu randomizowanych badaniach klinicznych udowodniono, że zastosowanie NB-UVB zmniejsza nasilenie kliniczne atopowego zapalenia skóry z jednoczasowym ograniczeniem zużycia miejscowych glikokortykosteroidów.

Brazzelli i wsp. w swoim badaniu zaproponował schemat łączenia fototerapii NB UVB z doustną podażą cyklosporyny. Cyklosporyna była stosowana przez 4 tygodnie, a fototerapia 3 razy na tydzień przez 2 miesiące ¹⁶. Istnieją także doniesienia odnośnie zastosowania NB UVB u dzieci. W retrospektywnym badaniu Jury i wsp. wśród 25 dzieci u 17 z nich obserwowano niemal całkowite ustąpienie zmian skórnych w przebiegu atopowego zapalenia skóry ¹⁷. Ponadto ta forma fototerapii jest także zalecana w czasie ciąży¹⁸ which simulates treatment conditions at the Dead Sea, to be effective in the management of atopic dermatitis (AD. W kolejnym prospektywnym badaniu klinicznym udział wzięło 29 dzieci w wieku 3-16 lat. Obserwowano obniżenie wskaźnika SASAD o średnio 61% w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej (p<0,05). Co więcej, dzieci u których nie zastosowano leczenia doświadczyły pogorszenia jakości życia oraz wzrostu nasilenia choroby¹⁹.

Fototerapia PUVA (psoralen and ultraviolet A) jest połączeniem promieniowania UVA z użyciem psoralenów – substancji fotouczulających. Psoraleny są dostępne w różnych formulacjach – tabletkach, kremach czy płynach do kąpieli ²⁰. W przypadku gdy psoralen jest podawany w formie doustnej pacjent przyjmuje tabletkę około 30-60 minut przed sesją, kąpiel z psoralenem stosowana jest około 20-30minut przed fototerapią. Liczne badania potwierdzają skuteczność tej formy terapii w leczeniu atopowego zapalenia skóry, jednak w porównaniu do innych chorób zapalnych, gdzie PUVA jest stosowane pacjenci mogą wymagać większej liczby sesji. Der-Petrossian i wsp. przeprowadził randomizowane badanie kliniczne porównujące PUVA z NB-UVB i nie znalazł różnic pomiędzy tymi typami fototerapii ²¹ both photochemotherapy [psoralen ultraviolet A (PUVA. Ze względu na potencjalnie mutagenne działanie PUVA jego zastosowanie powinno być ograniczone w czasie ²².

Światło niebieskie (400-495nm) należy do nowoczesnych opcji terapeutycznych w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Backer i wsp w swoim obserwacyjnym badaniu wskazał na potencjalne korzyści mogące płynąć z zastosowania światła niebieskiego. Ponadto wskazuje się na fakt, iż poprawa po zastosowaniu tej formy fototerapii jest długoterminowa. Obserwowane działania uboczne były łagodne i przemijające – zaczerwienienie, zwiększone ucieplenie i świąd skóry ²³we assessed clinical efficacy and histopathological alterations induced by blue light-treatment of AD within an observational, non-interventional study. Methodology/Principal Findings: 36 patients with severe, chronic AD resisting long term disease control with local corticosteroids were included. Treatment consisted of one cycle of 5 consecutive blue light-irradiations (28.9 J/cm2. Kromer I wsp. Prowadzi wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane i kontrolowane placebo badanie kliniczne z użyciem światła niebieskiego wśród 150 pacjentów z AZS. Aktualnie nie ukazały się oficjalne wyniki, jednak wstępne wyniki badań wydają się być obiecujące ²⁴.

U pacjentów z dużym nasileniem objawów atopowego zapalenia skóry, którzy nie osiągnęli odpowiedniej kontroli przez terapię miejscową należy rozważyć zastosowanie leczenie systemowego. Do dyspozycji mamy kilka leków o działaniu immunosupresyjnym. Niestety leczenie to nie jest pozbawione działań niepożądanych. Kwalifikacja i prowadzenie takiego leczenie powinno być prowadzone przez ośrodki mającego duże doświadczenie kliniczne w prowadzeniu takich pacjentów. Warto podkreślić także dużą skuteczność fototerapii przy stosunkowo łagodnych działaniach niepożądanych.

 

---

 

Piśmiennictwo

1. R. J. Nowicki et al., “Biological drugs in the treatment of atopic dermatitis – Current recommendations of the Polish Dermatological Society, the Polish Society of Allergology, the Polish Pediatric Society and the Polish Society of Family Medicine,” Postep. Dermatologii i Alergol., vol. 37, no. 5, pp. 617–624, 2020.

2. A. Wollenberg et al., “Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II,” J. Eur. Acad. Dermatology Venereol., vol. 32, no. 6, pp. 850–878, 2018.

3. J. Schmitt, N. Schmitt, and M. Meurer, “Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema – A systematic review and meta- -analysis,” Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, vol. 21, no. 5. J Eur Acad Dermatol Venereol, pp. 606–619, May-2007.

4. A. V. Powles, C. M. Hardman, W. M. Porter, T. Cook, B. Hulme, and L. Fry, “Renal function after 10 years’ treatment with cyclosporin for psoriasis,” Br. J. Dermatol., vol. 138, no. 3, pp. 443–449, 1998.

5. T. Karrie, “Zastosowanie cyklosporyny w dermatologii. Część II,” Dermatologia po dyplomie, vol. 2, no. 4, pp. 7–35, 2011.

6. J. I. Harper et al., “Cyclosporin for severe childhood atopic dermatitis: Short course versus continuous therapy,” Br. J. Dermatol., vol. 142, no. 1, pp. 52–58, 2000.

7. I. M. Zonneveld et al., “The long-term safety and efficacy of cyclosporin in severe refractory atopic dermatitis: A comparison of two dosage regimens,” in British Journal of Dermatology, Supplement, 1996, vol. 135, no. 48, pp. 15–20.

8. R. M. Martel, P. Melwani, D. Islas, Y. Peñate, and L. Borrego, “Safety of azathioprine therapy adjusted to thiopurine methyltransferase activity in the treatment of infantile atopic dermatitis. Report on 7 cases,” Actas Dermosifiliogr., vol. 101, no. 5, pp. 415–420, Jun. 2010.

9. J. Berth-Jones et al., “Azathioprine in severe adult atopic dermatitis: A double-blind, placebo-controlled, crossover trial,” Br. J. Dermatol., vol. 147, no. 2, pp. 324–330, 2002.

10. M. Heller, H. T. Shin, S. J. Orlow, and J. V. Schaffer, “Mycophenolate mofetil for severe childhood atopic dermatitis: Experience in 14 patients,” Br. J. Dermatol., vol. 157, no. 1, pp. 127–132, Jul. 2007.

11. W. T. Waxweiler, R. Agans, and D. S. Morrell, “Systemic treatmentof pediatric atopic dermatitis with azathioprine and mycophenolate mofetil,” Pediatr. Dermatol., vol. 28, no. 6, pp. 689–694, Nov. 2011.

12. M. Grundmann-Kollmann, M. Podda, F. Ochsendorf, W.-H. Boehncke, R. Kaufmann, and T. M. Zollner, “Mycophenolate Mofetil Is Effective in the Treatment of Atopic Dermatitis,” Arch. Dermatol., vol. 137, no. 7, pp. 870–873, Jul. 2001.

13. S. C. Weatherhead, S. Wahie, N. J. Reynolds, and S. J. Meggitt, “An open-label, dose-ranging study of methotrexate for moderate-to-severe adult atopic eczema,” Br. J. Dermatol., vol. 156, no. 2, pp. 346–351, Feb. 2007.

14. M. E. Schram, E. Roekevisch, M. M. G. Leeflang, J. D. Bos, J. Schmitt, and P. I. Spuls, “A randomized trial of methotrexate versus azathioprine for severe atopic eczema,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 128, no. 2, pp. 353–359, Aug. 2011.

15. A. Lyakhovitsky et al., “Low-dose methotrexate treatment for moderate- to-severe atopic dermatitis in adults,” J. Eur. Acad. Dermatology Venereol., vol. 24, no. 1, pp. 43–49, Jan. 2010.

16. V. Brazzelli, F. Prestinari, M. G. Chiesa, R. G. Borroni, M. Ardigò, and G. Borroni, “Sequential treatment of severe atopic dermatitis with cyclosporin a and low-dose narrow-band UVB phototherapy [2],” Dermatology, vol. 204, no. 3. Dermatology, pp. 252–254, 2002.

17. C. S. Jury, P. McHenry, A. D. Burden, R. Lever, and D. Bilsland, “Narrowband ultraviolet B (UVB) phototherapy in children,” Clin. Exp. Dermatol., vol. 31, no. 2, pp. 196–199, Mar. 2006.

18. J. Heinlin et al., “A first prospective randomized controlled trial on the efficacy and safety of synchronous balneophototherapy vs. narrow- -band UVB monotherapy for atopic dermatitis,” J. Eur. Acad. Dermatology Venereol., vol. 25, no. 7, pp. 765–773, Jul. 2011.

19. A. Pérez-Ferriols, “Proyecto dosis eritematosa mínima (DEM): en busca del consenso en la técnica del fototest,” Actas Dermosifiliogr., vol. 104, no. 7, pp. 541–542, Sep. 2013.

20. W. L. MORISON, J. A. PARRISH, and T. B. FITZPATRICK, “Oral psoralen photochemotherapy of atopic eczema,” Br. J. Dermatol., vol. 98, no. 1, pp. 25–30, 1978.

21. M. Der-Petrossian, A. Seeber, H. Hönigsmann, and A. Tanew, “Half- side comparison study on the efficacy of 8-methoxypsoralen bath- PUVA versus narrow-band ultraviolet B phototherapy in patients with severe chronic atopic dermatitis,” Br. J. Dermatol., vol. 142, no. 1, pp. 39–43, 2000.

22. A. Patrizi, B. Raone, and G. M. Ravaioli, “Management of atopic dermatitis: Safety and efficacy of phototherapy,” Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, vol. 8. Dove Medical Press Ltd., pp. 511– 520, 05-Oct-2015.

23. D. Becker et al., “Clinical efficacy of blue light full body irradiation as treatment option for severe atopic dermatitis,” PLoS One, vol. 6, no. 6, pp. 1–9, 2011.

24. C. Kromer et al., “Treatment of atopic dermatitis using a full-body blue light device (AD-BLUE): Protocol of a randomized controlled trial,” J. Med. Internet Res., vol. 21, no. 1, Jan. 2019.